Hồ Quý Ly trước có tên là Lê Quý Ly (黎季犛), biểu tự Lý Nguyên (理元). Ông sinh năm Bính Tý (1336), quê ở Đại Lại, Vĩnh Lộc (nay là xã Hà Đông, huyện Hà Trung, Thanh Hóa). Tổ tiên Hồ Quý Ly là Hồ Hưng Dật, vốn là người Chiết Giang bên Trung Quốc, thời Hậu Hán (947-950) sang sinh sống ở Châu Diễn (tức vùng Diễn Châu, Nghệ An). Đến thời loạn mười hai sứ quân họ Hồ dời vào hương Bào Đột (nay là xã Quỳnh Lâm, Quỳnh Lưu, Nghệ An) và trở thành một trại chủ. Đến thời Lý, trong họ có người lấy Nguyệt Đích Công chúa, sinh ra Nguyệt Đoan Công chúa. Đời cháu thứ 12 của Hồ Hưng Dật là Hồ Liêm dời đến ở hương Đại Lại, Vĩnh Lộc, Thanh Hóa. Hồ Liêm làm con nuôi của Tuyên úy Lê Huấn rồi lấy họ Lê làm họ của mình. Hồ Quý Ly là cháu 4 đời của Lê Huấn, khi lên làm vua thì đổi lại họ Hồ.[1]

Theo sách Việt sử tiêu án: Quý Ly tìm kiếm được dòng máu họ Hồ, muốn trở lại họ cũ, bèn lấy tên Hồ Cương làm người tâm phúc.[2] Theo Minh thực lục, Lê Quý Ly vốn là con của một cựu võ quan là Lê Quốc Mạo hoặc Lê Quốc Kỳ, sau khi cướp ngôi, Lê Quý Ly đổi tên thành Nhất Nguyên (一元).[3][4][5]

Hồ Quý Ly thuở nhỏ theo học võ Nguyễn Sư Tề, sau đỗ thi Hương, rồi đỗ khoa Hoành từ.[6] Hai chị em bà cô của Hồ Quý Ly đều làm cung nhân của Trần Minh Tông; bà Minh Từ Hoàng thái phi sinh ra Trần Nghệ Tông; bà Đôn Từ Hoàng thái phi sinh ra Trần Duệ Tông. Do đó, Trần Nghệ Tông mới lên ngôi rất tín nhiệm Quý Ly, lại đem em gái mới góa chồng là Huy Ninh Công chúa gả cho.[7]